Profilazione dei corticosteroidi surrenalici nel sangue e nei tessuti locali dei topi durante stress cronico

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 7278 (2023) Citare questo articolo

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Lo stress aumenta le concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi, tuttavia, i loro livelli tissutali non sono chiari. Utilizzando un paradigma di sconfitta sociale ripetuta, abbiamo esaminato l’impatto dello stress cronico sui livelli tissutali di corticosterone (CORT), progesterone (PROG), 11-desossicorticosterone (11DOC) e 11-deidrocorticosterone (11DHC) e sul microbiota intestinale, che potrebbe rimodellare il sistema nervoso. risposta allo stress. Topi maschi BALB/c, cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem e sequenziamento del gene RNA 16S sono stati utilizzati per schermare rispettivamente i livelli di steroidi e il microbioma fecale. Lo stress ha indotto un aumento maggiore di CORT nel cervello, nel fegato e nei reni rispetto al colon e agli organi linfoidi, mentre l’11DHC era il più alto nel colon, nel fegato e nei reni e molto più basso nel cervello e negli organi linfoidi. Il rapporto CORT/11DHC nel plasma era simile a quello del cervello ma molto più basso in altri organi. Lo stress alterava anche i livelli tissutali di PROG e 11DOC e il rapporto PROG/11DOC era molto più alto negli organi linfoidi che nel plasma e in altri organi. Lo stress ha avuto un impatto sulla diversità β ma non su quella α del microbiota intestinale e l’analisi LEfSe ha rivelato diversi biomarcatori associati al trattamento dello stress. I nostri dati indicano che lo stress da sconfitta sociale modula la diversità del microbiota intestinale e induce cambiamenti tessuto-dipendenti nei livelli locali di corticosteroidi, che spesso non riflettono i loro livelli sistemici.

La risposta a sfide fisiche e psicologiche stressanti rappresenta processi adattivi per proteggere la sopravvivenza degli individui e mantenere i loro sistemi corporei nelle condizioni attuali1. Gli stimoli stressanti inducono una cascata di eventi nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che porta all’attivazione della corteccia surrenale e al rilascio di glucocorticoidi, cortisolo nell’uomo e corticosterone (CORT) nei ratti e nei topi. Sebbene i percorsi neurali delle risposte allo stress nel cervello differiscano a seconda del tipo di fattore di stress, si ritiene che l’attivazione dell’asse HPA sia un percorso comune finale, che si traduce in un aumento netto dei glucocorticoidi circolanti2. I glucocorticoidi agiscono su molti tessuti per indurre effetti genomici e non genomici che regolano i sistemi metabolici, immunitari, cognitivi e riproduttivi3. Oltre ai glucocorticoidi, lo stress provoca anche un rapido aumento della secrezione di progesterone (PROG) e 11-desossicorticosterone (11DOC) dalla corteccia surrenale4,5.

L’effetto locale dei glucocorticoidi non dipende solo dalle loro concentrazioni plasmatiche poiché alcuni tessuti possono regolare attivamente i livelli di steroidi locali. Gli enzimi della sintesi de novo dei glucocorticoidi sono espressi non solo nella corteccia surrenale ma anche in altri tessuti come l'intestino6,7,8, gli organi linfoidi9,10,11 e le cellule immunitarie12,13, sebbene siano stati trovati solo i primi passaggi della sintesi degli steroidi in quest'ultimo. Inoltre, alcune cellule esprimono l'enzima 11-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11HSD1), che converte i derivati ​​11-oxo inattivi dei glucocorticoidi, cortisone e 11-deidrocorticosterone (11DHC), in glucocorticoidi attivi cortisolo e CORT e quindi amplifica efficacemente il livello locale di glucocorticoidi attivi. Questo enzima è espresso in molti tessuti, tra cui fegato, reni, intestino14, organi linfoidi15,16 e cellule immunitarie17. All'interno di alcuni tessuti come il rene e l'intestino, CORT e cortisolo possono anche essere convertiti localmente nei loro derivati ​​11-oxo inattivi, 11DHC e cortisone, dall'enzima 11-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (11HSD2)14. Oltre ai tessuti periferici, il cervello mostra anche una produzione locale di steroidi tramite sintesi de novo o tramite conversione locale di steroidi originari di organi endocrini periferici, inclusa la ghiandola surrenale18,19. È interessante notare che lo stress non solo aumenta il livello sistemico di glucocorticoidi ma regola anche gli enzimi steroidogenici, incluso 11HSD1, in modo tempo e tessuto-dipendente20,21,22 suggerendo che la produzione locale e il metabolismo dei corticosteroidi e i loro cambiamenti in risposta allo stress possono modulare gli effetti della risposta dell'asse HPA in particolari tessuti.