Le analisi multipiattaforma rivelano fattori distinti della patogenesi sistemica nella COVID acuta grave negli adulti rispetto a quella pediatrica

Nature Communications volume 14, numero articolo: 1638 (2023) Citare questo articolo

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La patogenesi della disfunzione multiorgano associata all’infezione acuta grave da SARS-CoV-2 rimane poco compresa. Il danno endoteliale e la trombosi microvascolare sono stati identificati come fattori determinanti della gravità del COVID-19, ma i meccanismi alla base di questi processi rimangono sfuggenti. Qui mostriamo le alterazioni nei percorsi di risposta allo stress da taglio dei fluidi negli adulti critici con COVID-19 rispetto agli adulti critici non-COVID utilizzando un approccio multiomico. Studi meccanicistici in vitro, utilizzando dispositivi di microvasculatura su chip, rivelano che il plasma di adulti affetti da COVID-19 in condizioni critiche induce l’aggregazione dei globuli rossi fibrinogeno-dipendente che danneggia meccanicamente il glicocalice microvascolare. Questo meccanismo sembra unico per COVID-19, poiché il plasma di pazienti affetti da sepsi non-COVID dimostra una maggiore rigidità della membrana dei globuli rossi ma induce alterazioni meno significative nella reologia complessiva del sangue. Le analisi multiomiche in pazienti pediatrici con COVID-19 acuto o sindrome multiinfiammatoria post-infettiva nei bambini (MIS-C) dimostrano una minima sovrapposizione nelle citochine plasmatiche e nei cambiamenti dei metaboliti rispetto ai pazienti adulti con COVID-19. Invece, i pazienti pediatrici acuti con COVID-19 e MIS-C mostrano alterazioni fortemente associate alla sovraregolazione delle citochine. Questi risultati collegano un elevato livello di fibrinogeno e aggregazione dei globuli rossi con l’endoteliopatia nei pazienti adulti con COVID-19 ed evidenziano differenze nei mediatori chiave della patogenesi tra la popolazione adulta e quella pediatrica.

Lo spettro della malattia clinica derivante dall’infezione da SARS-CoV-2 è ampio e va da COVID-19 da lieve a grave negli adulti sintomatici e comprende una sindrome infiammatoria multisistemica post-infettiva nei bambini (MIS-C). Studi epidemiologici su larga scala dimostrano che fino al 5% degli adulti sintomatici non vaccinati con COVID-19 sviluppa una malattia critica, con pazienti affetti che soffrono di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza multiorgano e talvolta morte1. Il tasso di COVID-19 grave è molto più basso nei bambini; tuttavia, il 10-33% di coloro che necessitano di ricovero ospedaliero sono gravemente malati2,3,4. Sebbene le manifestazioni cliniche primarie di COVID-19 riflettano l’epitelio infetto delle vie respiratorie superiori e inferiori, il coinvolgimento multiorgano è comune nei pazienti adulti gravemente malati5,6. Inoltre, i bambini con MIS-C post-infettivo presentano manifestazioni sistemiche, che possono verificarsi dopo un'infezione lieve o addirittura asintomatica7,8,9. Precedenti studi che hanno generato dati proteomici, metabolomici e trascrittomici da pazienti con COVID-19 hanno scoperto alterazioni in numerosi percorsi biologici associati alla gravità clinica10,11,12,13,14. Tuttavia, a nostra conoscenza, non è stato eseguito l’abbinamento di set di dati multiomici con studi meccanicistici per scoprire i mediatori di malattie gravi sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici.

Prove crescenti suggeriscono che gran parte della disfunzione d’organo associata a COVID-19 grave deriva da una diffusa disfunzione endoteliale e da una trombosi microvascolare15,16,17. L'eziologia dei microtrombi appare multifattoriale, con descrizioni di ipercoagulabilità derivanti da aumenti di fattori protrombotici, come il fibrinogeno, proteina epatica della fase acuta, e il fattore VIII di derivazione endoteliale e il fattore di von Willebrand, nonché dall'iperviscosità del sangue18,19,20. Inoltre, il danno endoteliale e la vasculopatia sembrano essere esacerbati dalla formazione di trappole extracellulari dei neutrofili (NET), dall'attivazione del complemento e dall'aumento delle citochine infiammatorie15,16,21,22,23,24. L’entità di queste caratteristiche può essere unica per l’infezione da SARS-CoV-2, poiché le serie di autopsie hanno dimostrato una grave lesione endoteliale e un numero significativamente maggiore di microtrombi capillari alveolari nei pazienti in scadenza di COVID-19 rispetto a quelli in scadenza di influenza H1N125. Sebbene le cellule endoteliali esprimano ACE2, il recettore utilizzato da SARS-CoV-2 per l’ingresso cellulare, le prove a sostegno della presenza di particelle virali nella microvascolarizzazione che spiegherebbero il grado di endoteliopatia sistemica sono state limitate e rimangono controverse. Dati recenti suggeriscono invece che il danno endoteliale derivi da processi indiretti legati al complemento e dalle vie immunomediate con conseguente danno microvascolare26.