Potenziale di coagulazione e omics integrati delle vescicole extracellulari da COVID

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 22191 (2022) Citare questo articolo

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Le vescicole extracellulari (EV) partecipano alla comunicazione cellula-cellula e contribuiscono all'omeostasi in condizioni fisiologiche. Ma i veicoli elettrici possono anche contribuire a una vasta gamma di patologie come il cancro, la sepsi, l’anemia falciforme e i disturbi trombotici. I pazienti infetti da COVID-19 corrono un rischio maggiore di coagulazione aberrante, coerente con elevati livelli circolanti di multimeri VWF ad altissimo peso molecolare, D-dimero ed EV procoagulanti. Il ruolo degli EV nell’emostasi correlata al COVID-19 può dipendere dalle cellule di origine, dal carico vescicolare e dalle dimensioni, tuttavia questo non è ben definito. Abbiamo ipotizzato che il potenziale procoagulante degli isolati di EV dai plasmi di pazienti COVID-19 (+) potesse essere definito mediante test di generazione di trombina. Qui abbiamo isolato piccoli EV (SEV) e grandi EV (LEV) dal plasma di pazienti COVID-19 (+) ospedalizzati (n = 21) e di donatori sani (n = 20). Gli EV sono stati caratterizzati mediante citometria a flusso, microscopia elettronica a trasmissione, analisi di tracciamento delle nanoparticelle, generazione di trombina plasmatica e un approccio multi-omico per definire il potenziale di coagulazione. Questi dati erano coerenti con le differenze nel contenuto di metaboliti, lipidi e proteine ​​dell'EV rispetto ai SEV e ai LEV isolati dal plasma di donatori sani. Nel loro insieme, l’effetto dei veicoli elettrici sul potenziale procoagulante del plasma definito dalla generazione di trombina e supportato da multi-omici è potenziato in COVID-19. Inoltre, osserviamo che questo effetto è guidato sia dalla dimensione dell'EV che dalla fosfatidilserina.

La malattia da coronavirus (COVID-19), causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha colpito la vita di milioni di individui in tutto il mondo1,2. La polmonite da COVID-19 e la sindrome da distress respiratorio acuto sono associate a caratteristiche di immunotrombosi mediata da citochine proinfiammatorie, neutrofili, piastrine, attivazione delle cellule endoteliali e trombosi microvascolare3. Gli studi suggeriscono che la coagulopatia e la disfunzione endoteliale sono importanti eventi fisiopatologici nell’infezione da COVID-193,4. Livelli elevati di fattore di Von Willebrand (VWF), fibrinogeno e D-dimero, il prodotto di degradazione della fibrina, insieme a un tempo di protrombina (PT) leggermente prolungato e dati tromboelastografici che indicano stabilità del coagulo, supportano tutti un'ipotesi di coagulopatia specifica per COVID-195,6 ,7,8. Anche l’aumento della generazione di trombina (TG) e una ridotta disponibilità di plasmina possono svolgere un ruolo significativo nella trombosi e nella trombolisi associate a COVID-199,10,11. I marcatori circolanti sono importanti per l’identificazione, la diagnosi e il trattamento della coagulazione aberrante nel COVID-1912. Inoltre, le vescicole rilasciate dalle membrane cellulari possono funzionare come indicatori o modificatori della malattia e il loro accumulo nel plasma dei pazienti affetti da COVID-19 (+) è una potenziale fonte di aumento del rischio di coagulazione.

Le vescicole extracellulari (EV) sono strutture circondate da membrana rilasciate dalla maggior parte dei tipi cellulari e caratterizzate da piccole dimensioni ed eterogeneità13,14,15. Sono classificati in tre gruppi principali in base alla dimensione (diametro): esosomi (30–150 nm), microvescicole (100–1000 nm) e corpi apoptotici (1000–3000 nm)16,17. I piccoli EV (SEV, dimostrano dimensioni medie all'interno dell'intervallo di dimensioni degli esosomi) sono le vescicole più piccole rilasciate dalla fusione di corpi multivescicolari contenenti vescicole intraluminali con la membrana plasmatica. Le grandi EV (LEV, denominate anche microvescicole) sono strutture vescicolari rilasciate dal sanguinamento verso l'esterno della membrana plasmatica. Gli EV vengono recuperati nel sangue e in altri fluidi corporei tra cui saliva, urina, sperma, latte materno, espettorato, liquido cerebrospinale e liquido nasale13,14. Vescicole extracellulari si trovano in circolazione e contengono biomolecole derivate dalle cellule tra cui proteine, lipidi, DNA, RNA e metaboliti che possono svolgere un ruolo nella patogenesi di varie malattie, comprese le infezioni virali18,19. Gli studi hanno dimostrato che il fattore tissutale (TF) e la fosfatidilserina (PS) sono trasportati principalmente dai LEV; pertanto, sono i più procoagulanti tra i veicoli elettrici. Le LEV facilitano l'assemblaggio dei complessi tenasi e protrombinasi sulla PS, mediando così le attività procoagulanti e promuovendo i TG.