Gli oligomeri solubili di amiloide-beta bloccano l'apprendimento

Scientific Reports volume 6, numero articolo: 22728 (2016) Citare questo articolo

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Si ritiene che le increspature a onde acute (SWR) dell'ippocampo post-apprendimento generate durante il sonno a onde lente svolgano un ruolo cruciale nella formazione della memoria. Mentre nella malattia di Alzheimer sono state segnalate oscillazioni anomale dell'ippocampo, il contributo funzionale degli SWR ai disturbi della memoria spaziale tipicamente osservati rimane poco chiaro. Questi disturbi sono stati collegati a cambiamenti sinaptici degenerativi prodotti da oligomeri solubili di beta amiloide (Aβos) che, sorprendentemente, sembrano risparmiare le dinamiche SWR durante il comportamento di routine. Per svelare un potenziale effetto di Aβos sugli SWR negli animali con problemi cognitivi, abbiamo sottoposto topi iniettati con veicolo e Aβo a test di memoria di riconoscimento spaziale. Sebbene fossero in grado di formare una memoria di riconoscimento a breve termine, i topi Aβ mostravano una dimenticanza più rapida, suggerendo una codifica riuscita ma un'incapacità di stabilizzare adeguatamente e/o recuperare informazioni precedentemente acquisite. Senza precedenti requisiti cognitivi, proprietà simili dei SWR sono state osservate in entrambi i gruppi. Al contrario, quando sfidati cognitivamente, i picchi post-codifica e riconoscimento nell'occorrenza dell'SWR osservati nei controlli sono stati aboliti nei topi Aβ, indicando una compromissione dell'elaborazione ippocampale delle informazioni spaziali. Questi risultati indicano un coinvolgimento cruciale degli SWR nella formazione della memoria spaziale e identificano il deterioramento indotto da Aβ nella dinamica degli SWR come un meccanismo distruttivo responsabile dei deficit di memoria spaziale associati alla malattia di Alzheimer.

È stato riportato che l'elaborazione delle informazioni e la formazione della memoria nei roditori sono accompagnati da una serie di oscillazioni del potenziale del campo ippocampale che sono importanti dal punto di vista funzionale. Ad esempio, le oscillazioni theta si verificano durante il comportamento attivo e il sonno REM (movimento rapido degli occhi) e si ritiene che forniscano la cornice temporale per la codifica delle informazioni1. Si ritiene che le oscillazioni gamma innescate durante il comportamento esplorativo siano coinvolte nell'acquisizione della memoria2 e la loro sincronizzazione contribuisca al successo dell'esecuzione della memoria di lavoro3. Durante il sonno a onde lente (SWS) che segue l'apprendimento, i circuiti dell'ippocampo aumentano costantemente i tassi di insorgenza di increspature di onde acute (SWR) che tipicamente si ripetono tra 0,4 e 1 Hz4,5. È importante sottolineare che, al verificarsi degli SWR, gli insiemi di cellule dell'ippocampo possono riprodurre in tempi più rapidi la loro attività sequenziale innescata durante un precedente episodio di apprendimento, suggerendo un ruolo essenziale per gli SWR nel guidare i processi di consolidamento della memoria e la successiva stabilizzazione a lungo termine delle tracce di memoria spaziale appena acquisite. . Quando tali SWR vengono interrotti sperimentalmente, provocano deficit di memoria nei compiti di memoria dipendenti dall'ippocampo7, suggerendo inoltre che l'attività ritmica anormale dell'ippocampo può interferire con l'elaborazione delle informazioni ippocampali, un modello disfunzionale osservato anche in condizioni patologiche come il morbo di Alzheimer8 (AD).

I disturbi cognitivi associati all'AD sono legati a cambiamenti sinaptici degenerativi prodotti dalla presenza di proteine ​​beta amiloide solubili (Aβ) in regioni vulnerabili del cervello come l'ippocampo, considerate critiche per l'apprendimento spaziale e la memoria dichiarativa9. Vi sono prove crescenti che le forme oligomeriche precoci di Aβ, piuttosto che le conformazioni fibrillare tardive, interferiscono con le proprietà funzionali della rete neuronale e sono responsabili di disfunzioni cognitive nei pazienti con AD10 così come nei modelli murini transgenici di questa malattia11. È stato scoperto che gli oligomeri Aβ (Aβos) influenzano in modo differenziale le attività della rete ippocampale, riducendo le oscillazioni theta e gamma in vitro12 e risparmiando sorprendentemente gli SWR13. Un attento esame rivela che tale mancanza di effetto può essere la conseguenza della registrazione dell'attività dell'ippocampo in colture cellulari o in animali rimasti nella loro gabbia domestica, una condizione basale che può ostacolare un effetto dell'Aβos sui SWR altrimenti rilevabili negli animali con problemi cognitivi. Qui, abbiamo cercato di svelare l'azione dell'Aβos sulle popolazioni neuronali coinvolte nella generazione di SWR nei topi sottoposti a codifica e consolidamento delle informazioni spaziali. A tal fine, abbiamo sottoposto i topi a test di memoria di riconoscimento spaziale in una versione modificata del compito di discriminazione del labirinto Y su misura per massimizzare la richiesta cognitiva spaziale. Dopo aver confermato la dipendenza dall'ippocampo di questo compito, abbiamo stabilito la sua capacità di rilevare disturbi della memoria spaziale dopo l'infusione intracerebroventricolare di Aβos. Abbiamo quindi determinato la firma di questo trattamento con Aβo sugli SWR dell'ippocampo nei topi senza requisiti cognitivi o durante una singola sessione di discriminazione spaziale.