Sintesi, caratterizzazione e applicazione di PDLLA reversibile

Scientific Reports volume 6, numero articolo: 19077 (2016) Citare questo articolo

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In questo studio sono stati sviluppati una serie di copolimeri PDLLA-PEG-PDLLA iniettabili termoreversibili e termogelificanti ed è stata eseguita una valutazione sistematica del sistema termogelificante sia in vitro che in vivo. Le soluzioni acquose di PDLLA-PEG-PDLLA al di sopra di una concentrazione di gel critica potrebbero trasformarsi spontaneamente in idrogel entro 2 minuti intorno alla temperatura corporea in vitro o in vivo. La modulazione del peso molecolare, della lunghezza del blocco e della concentrazione del polimero potrebbe regolare il comportamento di transizione sol-gel e le proprietà meccaniche degli idrogel. La gelificazione era termicamente reversibile a causa dell'interazione fisica delle micelle del copolimero e non si formava cristallizzazione durante la gelificazione. È stata riscontrata una scarsa citotossicità ed emolisi di questo polimero e la risposta infiammatoria dopo l'iniezione dell'idrogel nel piccolo animale era accettabile. Esperimenti di degradazione in vitro e in vivo hanno dimostrato che l'idrogel fisico potrebbe mantenere la sua integrità per diverse settimane e alla fine essere degradato mediante idrolisi. È stato impiegato un modello di ratto di abrasione del difetto della parete laterale dell'intestino ed è stata riscontrata una riduzione significativa dell'adesione post-operatoria nel gruppo trattato con idrogel PDLLA-PEG-PDLLA, rispetto al gruppo di controllo non trattato e agli anti-acido ialuronico commerciale (HA) gruppo idrogel di adesione. Pertanto, questo idrogel PDLLA-PEG-PDLLA potrebbe essere un candidato promettente come biomateriale iniettabile per applicazioni mediche.

Gli idrogel polimerici sensibili alla temperatura sono stati ampiamente studiati come biomateriali promettenti per la somministrazione prolungata di farmaci, l'incapsulamento cellulare, la rigenerazione dei tessuti e la prevenzione dell'adesione postoperatoria1,2,3. Tipicamente, le soluzioni acquose polimeriche sono allo stato sol (soluzione) a temperatura ambiente o inferiore, ma si trasformano spontaneamente in gel non scorrevoli dopo la somministrazione in risposta alla temperatura fisiologica. Tali proprietà uniche consentono di incorporare facilmente agenti farmaceutici o cellule nelle soluzioni acquose del polimero mediante semplice miscelazione allo stato sol, seguita dall'iniezione delle formulazioni corrispondenti in un tessuto bersaglio per formare un gel permanente in situ, che agisce come un deposito di somministrazione controllata dei farmaci o materiali per impalcature. Nel frattempo, un approccio privo di reazioni chimiche e con un’invasività minima è molto vantaggioso per le applicazioni mediche4,5.

I copolimeri triblocco disponibili in commercio composti da poli(etilenglicole-propilenglicole-etilenglicole) (Pluronics o Poloxamers) mostrano una transizione sol-gel reversibile indotta dalla temperatura e sono stati segnalati per la somministrazione prolungata di diversi farmaci4,6. Sfortunatamente, i polossameri non sono biodegradabili, sono potenzialmente tossici e si esauriscono rapidamente durante l'iniezione dopo la somministrazione, il che ne limita in una certa misura l'utilità nelle applicazioni biomediche7,8. Pertanto, i copolimeri a blocchi erano costituiti da poli(etilenglicole) (PEG) e poliesteri biodegradabili, come poli(acido lattico) (PLA)9,10, poli(acido lattico-co-glicolico) (PLGA)11,12, poli (caprolattone) (PCL)13,14 e poli(caprolattone-acido lattico) (PCLA)3,15 sono stati sviluppati per ottenere polimeri termogelificanti biodegradabili e biocompatibili e negli ultimi decenni sono stati compiuti progressi impressionanti.

In particolare, i copolimeri termogelificanti basati su PEG/PLA hanno ricevuto notevole attenzione da quando i copolimeri PEG-PLLA-PEG sono stati sviluppati da Jeong e collaboratori come il primo idrogel biodegradabile e termosensibile9. I copolimeri triblocco PEG-PLLA-PEG sono stati sintetizzati in due fasi accoppiando i polimeri diblocco MPEG-PLLA preparati per primi utilizzando esametilene diisocianato (HMDI) come agente di accoppiamento. La soluzione acquosa dei copolimeri triblocco ha subito una transizione gel-sol all'aumentare della temperatura ed è stato studiato il rilascio prolungato in vitro di destrano da questo idrogel. Successivamente, si è scoperto che i copolimeri triblocco17 PLLA-PEG16 e PEG-PDLLA-PEG a forma di stella possiedono la transizione gel-sol simile. Ma la proprietà di transizione gel-sol di questi copolimeri menzionati sopra potrebbe non essere adatta per l'incapsulamento di proteine ​​o di alcuni farmaci a temperature più elevate e l'iniezione dell'idrogel a temperatura elevata è scomoda per i pazienti5. Pertanto, sono stati fatti molti tentativi per trovare idrogel basati su PEG/PLA con una temperatura della soluzione critica (LCST) più bassa attorno alla temperatura corporea. È stato riportato che gli idrogel formati dalla stereocomplessazione di blocchi di poli(L-lattide) (PLLA) e poli(D-lattide) (PDLA) mostrano una transizione sol-gel prevista all'aumentare della temperatura18. Sebbene la gelificazione indotta dallo stereocomplesso dei copolimeri enantiomerici potesse essere realizzata attraverso la miscelazione di copolimeri enantiomerici triblok19,20, copolimeri a forma di stella21 o triblok e copolimeri a forma di stella22, la gelificazione era irreversibile e dipendeva da un intervallo ristretto di composizione polimerica. Inoltre, sono stati sviluppati stereo-copolimeri triblocco PEG/PLLA23 multiblocco e triblocco PLA-PEG-PLA con rapporti L-/DL-LA variabili24 per mostrare una transizione sol-gel-sol desiderata dopo il riscaldamento. Sono stati discussi anche gli effetti della lunghezza del blocco, della composizione dei copolimeri e degli additivi sul comportamento della transizione di fase.