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Nature Communications volume 14, numero articolo: 512 (2023) Citare questo articolo

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Il microbiota intestinale umano produce dozzine di piccole molecole che circolano nel sangue, si accumulano a livelli paragonabili a quelli dei farmaci e influenzano la fisiologia dell’ospite. Nonostante l’importanza di questi metaboliti per la salute e le malattie umane, l’origine della maggior parte delle molecole prodotte dai microbi e il loro destino nell’ospite rimangono in gran parte sconosciuti. Qui, scopriamo un percorso cometabolico ospite-microbo per la generazione di acido ippurico, uno degli acidi organici più abbondanti nell'urina dei mammiferi. Combinando il tracciamento degli isotopi stabili con la genetica batterica e dell'ospite, dimostriamo la riduzione della fenilalanina in acido fenilpropionico da parte dei batteri intestinali; l'ospite riossida l'acido fenilpropionico coinvolgendo l'acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD). La generazione di topi MCAD−/− maschili e femminili privi di germi ha consentito la colonizzazione gnotobiotica combinata con metabolomica non mirata per identificare ulteriori metaboliti microbici elaborati da MCAD nella circolazione dell'ospite. I nostri risultati svelano un percorso ospite-microbo per l’abbondante e non tossico metabolita della fenilalanina ippurato e identificano la β-ossidazione tramite MCAD come un nuovo meccanismo mediante il quale i mammiferi metabolizzano i metaboliti derivati ​​dal microbiota.

Il microbioma intestinale umano produce numerose piccole molecole simili a farmaci che influiscono su vari aspetti della biologia umana1,2,3,4. Queste molecole sono prodotte nell’intestino attraverso il metabolismo di molecole derivate dalla dieta e dall’ospite come glicani, proteine ​​e aminoacidi. I metaboliti dipendenti dal microbiota influiscono sulla fisiologia localmente nell’intestino dove le loro concentrazioni sono più elevate. Tuttavia, un sottoinsieme viene assorbito attraverso la parete intestinale e circola in tutto il corpo dove può influenzare la fisiologia dell'ospite negli organi distali all'intestino5,6,7,8,9. Nonostante l’ampia letteratura recente che documenta l’impatto dei metaboliti microbici sull’ospite, esistono lacune significative nella nostra conoscenza di queste molecole. I principali tra questi sono la mancanza di chiarezza su come i metaboliti generati dal microbiota si intersecano con il metabolismo dell’ospite e sull’identità e il destino dei principali prodotti. Tali informazioni sono essenziali per comprendere in che modo la genetica dell’ospite influenza lo spettro dei metaboliti microbici all’interno di un individuo e identificheranno nuovi biomarcatori per le funzioni microbiche nell’intestino.

I metaboliti della flora intestinale entrano nella circolazione dell'ospite dove vengono metabolizzati dagli enzimi coinvolti nel metabolismo di fase I (modificazione tramite ossidazione, riduzione e idrolisi) e di fase II (coniugazione con glutatione, solfato, acido glucuronico o amminoacidi, tipicamente glicina o glutammina), classicamente noti per il loro ruolo nel metabolismo dei farmaci. I prodotti del metabolismo di fase I e fase II dei metaboliti microbici includono: (1) indossil solfato10,11,12, un co-metabolita del triptofano ospite-microbo i cui livelli plasmatici aumentano quando i reni falliscono e si ritiene contribuisca alle sequele cardiovascolari nella malattia renale allo stadio terminale13, 14; (2) il p-cresolo solfato, il prodotto solfatato della degradazione microbica della tirosina, è associato a danni cardiovascolari e renali9, 15; (3) trimetilammina N-ossido, un co-metabolita del microbio ospite di composti contenenti trimetile come la colina, i cui livelli plasmatici sono associati a esiti avversi in pazienti con malattie cardiovascolari7. Molti metaboliti derivati ​​​​dal colon negli esseri umani sono soggetti a reazioni di solfatazione e glucuronidazione16, ma resta da definire la misura in cui le vie metaboliche alternative dell'ospite contribuiscono alla grande parte restante dei metaboliti di derivazione microbica.

Abbiamo precedentemente dimostrato il ruolo del cluster genetico della fenillattato deidratasi (FldABC, Fig. 1a) nel metabolismo riduttivo degli amminoacidi aromatici da parte dei batteri intestinali, che rappresentano nove metaboliti che circolano nell'ospite17, incluso l'acido indolpropionico (IPA), un metabolita microbico della triptofano che modula la permeabilità intestinale17, 18. Qui, abbiamo cercato di capire come l'ospite metabolizza ulteriori composti generati dal locus fld che entrano in circolazione (Figura 1 supplementare). Utilizzando il profilo metabolico e la colonizzazione gnotobiotica di topi wild-type (wt), scopriamo che il locus fld è un determinante chiave per uno dei metaboliti più concentrati dell'urina umana, l'acido ippurico. Esperimenti gnotobiotici con topi transgenici rivelano che i prodotti del locus fld sono soggetti a β-ossidazione nell'ospite tramite l'acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD). I nostri risultati svelano un meccanismo precedentemente non apprezzato per il cometabolismo ospite-microbo che contribuisce alla formazione di metaboliti che circolano nell’ospite.