Il ricablaggio del metabolismo del glucosio migliora 5

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1159 (2022) Citare questo articolo

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Nonostante il fatto che il 5-fluorouracile (5-FU) sia la base della chemioterapia nel cancro del colon-retto (CRC), il tasso di risposta nei pazienti è limitato al 50%. I meccanismi alla base della tossicità del 5-FU sono dibattuti, limitando lo sviluppo di strategie per migliorarne l'efficacia. Rimane oscuro il modo in cui gli aspetti fondamentali del cancro, come le mutazioni driver e l’eterogeneità fenotipica, si collegano alla risposta 5-FU. Ciò si basa in gran parte sul numero limitato di studi condotti in modelli preclinici in grado di ricapitolare le caratteristiche chiave del CRC. Qui, abbiamo analizzato la risposta 5-FU negli organoidi derivati ​​​​dal paziente che riproducono le diverse fasi del CRC. Troviamo che il 5-FU induce uno squilibrio della pirimidina, che porta al danno del DNA e alla morte cellulare nelle cellule tumorali in proliferazione attiva carenti di p53. È importante sottolineare che la carenza di p53 porta alla morte cellulare a causa dell'arresto compromesso del ciclo cellulare. Inoltre, scopriamo che il targeting dell'effetto Warburg negli organoidi tumorali glicolitici KRASG12D migliora la tossicità del 5-FU alterando ulteriormente il pool di nucleotidi e, soprattutto, senza influenzare le cellule WT non trasformate. Pertanto, p53 emerge come un fattore importante nel determinare la risposta 5-FU e il targeting del metabolismo del cancro in combinazione con chemioterapie che inducono stress di replicazione emerge come una strategia promettente per il trattamento del CRC.

A livello mondiale, il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tipo di cancro più comunemente diagnosticato e la seconda causa di mortalità correlata al cancro1. La chirurgia rimane attualmente l’unico trattamento curativo nei pazienti con CRC in stadio iniziale o con metastasi resecabili. I pazienti con CRC ricevono inoltre chemioterapia adiuvante mentre i pazienti con CRC metastatico non resecabile si affidano interamente alla chemioterapia2. Sebbene le chemioterapie a base di 5-FU abbiano una scarsa risposta tumorale (tassi fino al 50%)3,4,5 e non estendano efficacemente la sopravvivenza libera da malattia2,3,4,6,7, rimane il trattamento più comune per il CRC (rivisto in 8). Inoltre, non è chiaro per quali pazienti la terapia con 5-FU sia vantaggiosa.

Nonostante l’importanza del 5-FU, il meccanismo alla base della sua tossicità è ancora dibattuto. Dopo l'assorbimento cellulare, il 5-FU viene convertito in metaboliti fluorurati attivi. 5-FUTP e 5-FdUTP possono essere incorporati rispettivamente nell'RNA e nel DNA e F-dUMP può inibire la timidilato sintasi (TS), compromettendo il pool deossinucleotidico e di conseguenza la replicazione e riparazione del DNA (rivisto nei riferimenti 8,9). Non è chiaro come ciò si ripercuota nei pazienti, sebbene numerosi studi dimostrino che il 5-FU può indurre citotossicità tramite l'incorporazione di F-UTP nell'RNA10,11,12,13,14. L'espressione di TS nel tumore sembra, d'altra parte, correlare con la risposta del 5-FU, suggerendo che la tossicità del 5-FU potrebbe dipendere da un'alterata replicazione e/o riparazione del DNA, tuttavia la correlazione non implica causalità8,15,16,17 ,18.

Sebbene la medicina di precisione e l’applicazione di terapie mirate siano state agevolate dagli studi genomici, per le chemioterapie convenzionali ciò si è rivelato relativamente infruttuoso2,19. La rilevanza delle diverse mutazioni genetiche nel determinare la risposta del 5-FU, infatti, rimane ancora sfuggente. Inoltre, anche l’eterogeneità genetica e fenotipica intratumorale contribuisce alla risposta differenziale e alla resistenza alla terapia2,20,21,22. Le cellule staminali tumorali (CSC) sono un sottoinsieme di cellule tumorali all'interno del tumore che proliferano attivamente e mostrano un potenziale di differenziazione23,24,25. Resta da chiarire anche se i diversi tipi di cellule CRC rispondano in modo diverso al 5-FU. Nel complesso, c’è ancora una mancanza di conoscenza che limita il miglioramento delle strategie di trattamento del CRC basate su 5-FU.

Gli studi volti ad aumentare la nostra conoscenza sui meccanismi d'azione delle chemioterapie convenzionali dovrebbero essere condotti in modelli preclinici che consentano la manipolazione, ma allo stesso tempo ricapitolano le caratteristiche morfologiche e molecolari dei tumori CRC. Le linee cellulari 2D derivate dal tumore hanno notevolmente contribuito all'attuale comprensione della biologia del cancro, ma nella maggior parte dei casi mostrano scarsa stabilità (genetica) e mancano dell'eterogeneità cellulare dei tumori in vivo26. Al contrario, le biopsie tumorali che mostrano tutte le caratteristiche del tumore, spesso non sono sufficienti per le indagini a causa del materiale limitato e della mancanza di opzioni per la manipolazione. Gli organoidi derivati ​​dal paziente (PDO) colmano il divario tra le biopsie dei pazienti e le linee cellulari 2D. I PDO riepilogano le variazioni del numero di copie somatiche e gli spettri di mutazione riscontrati nei tumori CRC e l'eterogeneità genetica e non genetica dei tumori CRC27,28. Inoltre, numerosi studi hanno dimostrato che organoidi derivati ​​dal tumore provenienti da più tipi di cancro predicono la risposta alla chemioterapia nei pazienti29,30,31,32,33 e la risposta è stabile nel tempo32,34. Inoltre, gli organoidi consentono la manipolazione per valutare la causalità e i meccanismi a valle della tossicità del farmaco.