Il nanofarmaco salva la fibrosi epatica attraverso una terapia sinergica con deplezione di H2O2 e rilascio prolungato di saikosaponina b1

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 184 (2023) Citare questo articolo

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L'ipossia e l'accumulo di perossido di idrogeno (H2O2) formano l'ambiente profibrogenico del fegato, che comporta la fibrogenesi e la stimolazione cronica delle cellule stellate epatiche (HSC). La catalasi (CAT) è il principale enzima antiossidante che catalizza l'H2O2 in ossigeno e acqua, che perde la sua attività in diverse malattie del fegato, soprattutto nella fibrosi epatica. In questo lavoro vengono raccolti campioni clinici di pazienti con cirrosi e topi con fibrosi epatica e i risultati mostrano che la diminuzione del CAT è strettamente correlata al fattore di crescita trasformante β1 indotto dall'ipossia (TGF-β1). Un nanosistema multifunzionale che combina MnO2 simile a CAT e la saikosaponina b1 (Ssb1) antifibrotica viene successivamente costruito per la terapia antifibrotica. MnO2 catalizza l'H2O2 accumulato in ossigeno, migliorando così lo stress ipossico e ossidativo per prevenire l'attivazione delle HSC e contribuisce a migliorare l'effetto farmaceutico antifibrotico di Ssb1. Questo lavoro suggerisce che il TGF-β1 è responsabile della diminuzione del CAT nella fibrosi epatica e il nostro nanosistema MnO2@PLGA/Ssb1 progettato mostra una maggiore efficienza antifibrotica attraverso la rimozione dell’eccesso di H2O2 e dello stress ipossico, che potrebbe essere un promettente approccio terapeutico per il trattamento della fibrosi epatica.

La fibrosi epatica rappresenta un grave onere sanitario globale con un aumento dei disturbi legati al consumo di alcol e delle infezioni da epatite virale1. Al giorno d'oggi le terapie si concentrano principalmente sull'inibizione dell'attivazione delle cellule stellate epatiche (HSC) e sulla rimozione del collagene depositato in eccesso, che sono palliativi temporanei con rischio di recidiva2. L'ipossia epatica si verifica più frequentemente in caso di consumo eccessivo di alcol/droghe o di danni al fegato e scatena malattie epatiche, in particolare la fibrosi epatica3,4. Secondo quanto riferito, l'ipossia è associata ad un aumento dello stress ossidativo cellulare (OS) e alla sovraregolazione dei fattori indotti dall'ipossia (HIF) e del fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1), che influenzano notevolmente il progresso della fibrosi5,6,7,8,9. Durante l'ipossia, il superossido viene generato nei siti Qi o Qo del complesso III e viene quindi rapidamente convertito in perossido di idrogeno (H2O2) attraverso la superossido dismutasi (SOD)9,10,11. L'H2O2 indotto dall'ipossia agisce come un importante messaggero nella stabilizzazione dell'HIF-1α e nella regolazione della β-catenina e modula la via del riccio attraverso l'HIF-1α3,12. Nel frattempo, secondo quanto riferito, l'eccesso di H2O2 può attivare i macrofagi ed è coinvolto nell'attivazione delle HSC attraverso il trasportatore dell'acquaporina 3 (AQP3)13. In altre parole, l’ipossia e l’eccesso di H2O2 costituiscono insieme un ambiente pro-fibrotico, accelerando così lo sviluppo della fibrosi epatica14.

La catalasi (CAT) è il principale enzima che decompone l'H2O2 in eccesso in ossigeno e H2O e presenta l'attività più elevata nel fegato e negli eritrociti dei mammiferi15. La ridotta attività della CAT è stata ampiamente osservata e segnalata in molte malattie epatiche cliniche, tra cui la fibrosi epatica16, la steatoepatite non alcolica (NASH)17 e il carcinoma epatocellulare4. La perdita dell'attività CAT è una parte importante delle malattie epatiche ed è solitamente accompagnata dall'accumulo di H2O2 piuttosto che dalla generazione di ossigeno, promuovendo così ulteriormente l'ipossia epatica e l'OS18,19. È stato dimostrato che la CAT sovraespressa migliora la fibrosi epatica inibendo l'attivazione delle HSC20,21, ma non suscita sufficiente attenzione a causa del funzionamento complesso e del meccanismo indefinito. Nanozimi che imitano il CAT, come il blu di Prussia (PB)22, l’ossido di cerio (CeO2)23 e il disolfuro di molibdeno (MoS2)24, sono stati utilizzati per eliminare l’H2O2 e produrre ossigeno per la terapia della fibrosi epatica. Il CeO2 potrebbe ridurre la perossidazione lipidica e promuovere la rigenerazione del fegato attraverso la diminuzione dello stress ossidativo25. Tuttavia, le ragioni della ridotta espressione di CAT nel fegato fibrotico non erano ancora chiare. È necessario comprendere le interazioni tra ipossia, H2O2 e riduzione del CAT per l'identificazione di effetti terapeutici antifibrotici potenziati.