Strategie di test dell'integrità della chiusura dei contenitori per le terapie geniche

Di BioPhorum

Lo sviluppo di prodotti farmaceutici di terapia genica (DP) basati su vettori virali continua ad acquisire importanza poiché queste terapie dimostrano risultati clinici promettenti e ottengono l’approvazione normativa per il trattamento di malattie genetiche, diversi tipi di cancro e altre indicazioni. Il progresso nella scoperta e nello sviluppo delle terapie geniche sta ora portando a una maggiore capacità produttiva per supportare un numero crescente di studi clinici.

Tuttavia, i lotti di piccole dimensioni e i costi elevati associati alla produzione di DP per la terapia genica limitano l’offerta e l’accesso dei pazienti ai trattamenti. Inoltre, gran parte delle attuali linee guida normative sono state stabilite sulla base di piccole molecole e terapie proteiche, causando un’elevata domanda di materiale per vari test di rilascio dei lotti e studi di stabilità.

L'integrità della chiusura del contenitore, in quanto importante attributo critico di qualità, è una misura della capacità di un sistema di chiusura del contenitore di prevenire la contaminazione (ad esempio, ingresso microbiologico), sostenere la sterilità e mantenere la stabilità DP. È stato riconosciuto che i test di integrità della chiusura dei contenitori (CCIT) hanno un impatto significativo sulla resa dei lotti.

Questo articolo fornisce prospettive sulle strategie CCIT per ridurre al minimo l'impatto sulla resa dei lotti esaminando i recenti risultati di sondaggi di settore e le migliori pratiche. Si concentra sulla CCIT della terapia genica del vettore virale DP. Le terapie cellulari sono fuori portata. La strategia CCIT proposta si applica a tutti i DP di medicinali per terapie avanzate fabbricati in lotti di piccole dimensioni, in genere <500 fiale.

Nel gennaio 2021 e nel giugno 2022 sono state condotte due indagini per stabilire le pratiche attuali, identificare le sfide CCIT per i prodotti di terapia genica e trovare potenziali approcci futuri per ridurre al minimo l’impatto sulla resa del CCIT. Un gruppo di 37 esperti in materia provenienti da 27 aziende associate ha risposto alle domande di questi sondaggi. Circa un quarto degli intervistati ha dichiarato di concentrarsi sulle fasi di sviluppo o precliniche, circa la metà sulla fase clinica iniziale e un quarto sulla fase tardiva e sui programmi commerciali (vedere Figura 1).

Figura 1:Su quale fase di sviluppo si concentra attualmente il tuo prodotto/attività (o il prodotto del tuo cliente se si tratta di un'organizzazione a contratto)?

In base ai requisiti normativi, il CCIT viene generalmente eseguito al posto dei test di sterilità per supportare la durata di conservazione dei DP piuttosto che test di rilascio per ciascun lotto. Alcune aziende possono considerare il CCIT come parte di un controllo in-process o di un test di caratterizzazione per garantire il successo del processo di produzione. Più di due terzi degli intervistati hanno indicato che il rilascio, la stabilità, o entrambi erano al centro della loro strategia CCIT (vedere Figura 2). La metà degli intervistati intende implementare il CCIT nella fase clinica iniziale, un terzo nella fase tardiva e il resto nelle fasi di sviluppo e preclinica.

Figura 2:Qual è lo scopo del vostro CCIT?

Si raccomanda di campionare una quantità sufficiente di contenitori al momento del rilascio e ad ogni punto temporale di stabilità per produrre risultati statisticamente significativi. Per alcuni tipi di contenitori di prodotti, ad esempio fiale di vetro, il 100% del lotto dovrebbe essere soggetto a CCIT in conformità con la linea guida EU GMP Annex 1. La sola ispezione visiva non è considerata un metodo di prova di integrità accettabile. Inoltre, i test annuali di stabilità CCIT aumentano la domanda di materiale al di sopra di quella già necessaria per la progettazione dello studio di stabilità, incidendo ulteriormente sulla resa finale del prodotto disponibile per l’uso negli studi clinici. Ciò rappresenta una sfida sostanziale per i medicinali di terapia genica in cui le dimensioni dei lotti sono in genere molto basse (le dimensioni dei lotti finali DP per i prodotti di terapia genica sono comunemente <500 fiale) e l’attuale costo di produzione unitario della terapia genica DP è sostanzialmente più elevato rispetto alle terapie proteiche.

Nel gennaio 2020, la FDA statunitense ha pubblicato informazioni su chimica, produzione e controllo (CMC) per le applicazioni sperimentali di nuovi farmaci (IND) sulla terapia genica umana. Nella guida è stato riconosciuto che potrebbe essere difficile o impossibile dedicare un contenitore finale o più fiale per CCIT. L'industria è stata incoraggiata a prendere in considerazione alternative ai test finali sui contenitori.